苯丙酮尿症的历史:1934年一个有两个年龄分别是7岁和4岁智障患儿的母亲告诉挪威的Folling 医生她的孩子身上有一种特殊的气味,这促使Folling 医生对两个患儿进行了详细的检查,从而发现二人的尿液中含有一种名为苯丙酮酸的物质,也正是这个发现,我们现在才将此症称为苯丙酮尿症。二十多年以后,英格兰伯明翰儿童医院的Bickel 医生第一次尝试用低苯丙氨酸的膳食疗法对一名2岁的女孩进行了有效的治疗。1964年美国的Guthrie医生建立了苯丙酮尿症的血液筛查实验方法。从此,新生儿的血液筛查结合低苯丙氨酸膳食疗法开始完全进入了苯丙酮尿症患儿和他们的家庭。1992年美国的Woo 医生在苯丙酮尿症患者身上找到了苯丙氨酸羟化酶的突变基因,从而使得基因治疗在未来成为了一种可能。什么是苯丙酮尿症?苯丙酮尿症是一种由父母双方遗传给孩子的导致摄入体内蛋白质中的苯丙氨酸正常利用受阻,使得体内化学物质产生变化,若不加以控制,将会导致严重智力残疾的疾病。什么是苯丙氨酸?蛋白质的基本组成是各种氨基酸,苯丙氨酸是氨基酸的一种,也是苯丙酮尿症患者不能正确利用的一种氨基酸。当含蛋白质食品被人体摄入后,在胃中开始消化,消化的第一步是将各种氨基酸分离。被分离的氨基酸(包括苯丙氨酸)被吸收到血液中,发挥各自的功效。在儿童时期,必须有这些氨基酸(包括苯丙氨酸)用于生长发育。然而,任何一种膳食中都含有过多的氨基酸来满足儿童生长发育的需求。而多余的氨基酸经体内特殊的化学酶转化为其他物质,每一种氨基酸的转化都需要有各自的化学酶。通常,多余的苯丙氨酸是通过苯丙氨酸羟化酶的作用转化为酪氨酸,酪氨酸是人体合成激素、大脑的神经递质以及黑色素的必须物质。苯丙酮尿症是如何引起智障的?苯丙酮尿症患者由于体内缺乏苯丙氨酸羟化酶或其不能发挥作用,导致摄入体内的苯丙氨酸不能转化为酪氨酸,致使血液中的苯丙氨酸蓄积,酪氨酸的缺乏以及由其合成的其他重要化学物质的缺乏。当血液和机体组织中的苯丙氨酸持续增高,导致影响患儿大脑正常的生长和发育,从而引起严重的智障。如何诊断苯丙酮尿症?新生儿最好在出生哺乳3天后进行苯丙酮尿症的筛查,筛查结果阳性的需要通过进一步的确诊及分型检查,来最终确诊。如果孩子没有在新生儿期接受筛查,那么,当孩子出现发育落后、癫痫发作、毛发变黄、尿液及汗液出现特殊气味、湿疹等症状时应及早带孩子到专业医生处就诊。在中国大约每11,000个新生儿中就有一个苯丙酮尿症患儿,每年大约有1000-1300名患儿出生。婴儿为何会患苯丙酮尿症?是从父母双方那里遗传来的,也许你的第一反应是你们夫妇双方的家庭都没有人患有苯丙酮尿症,那么病又是如何传给你的孩子的?我们都知道孩子身上都具有一些类似父母的特征,所有的遗传特征都是由储存在身体细胞内的信息控制的,这些信息称作遗传基因。来自父母的基因在受精卵中被复制,诞生了新的生命,因此这个新生命的个体特征受控于父母的基因。通常我们的身体只需细胞里的一个基因表现一种特征。所以当从父母一方遗传来的基因有缺陷,来自于另一方的遗传基因可以继续维持显示它的正常特征,而苯丙酮尿症是父母双方控制产生苯丙氨酸羟化酶的基因均出错,而患儿是既遗传导了来自父方出错的基因,又遗传到来自母方出错的基因。为什么父母没有症状?作为苯丙酮尿症儿童的父母,你的苯丙氨酸羟化酶基因一个是出错的,而另一个是正常的,因为一个正常的基因足以维持它的特征,所以你是没有症状的,你就是苯丙酮尿症的基因携带者,而两个携带者相遇的几率非常小,差不多在1/2500。是不是你所有的小孩都患有苯丙酮尿症?不是的。父母双方都各自带有一个正常的基因和一个出错的基因,每一个孩子从父母那里各遗传到一个基因,所以他们可能从父母那里遗传到正常也可能是出错的基因。你们每一胎新生儿有四分之一可能患有苯丙酮尿症,有二分之一的可能成为跟你们一样的致病基因携带者,还有四分之一的可能是完全健康的。这些机会对每一孕妇是一样的。事实上你已经有了一个苯丙酮尿症的孩子,但这不会改变你今后怀孕后新生儿得苯丙酮尿症的机率。你是否能知道你的下一个孩子是不是患有苯丙酮尿症?在怀孕初期就查出婴儿是否患有苯丙酮尿症是可能的,但首先需要父母双方和患病的孩子先进行基因诊断,在结果明确的基础上再怀孕,待到一定孕期可取羊水和绒毛进行产前诊断。苯丙酮尿症患者可以生小孩吗?可以。不管是男性或女性患者,都可以和其他人一样生养小孩,如果配偶方不是携带者,他们的小孩就不会是患者。患有苯丙酮尿症的孩子将来的配偶是苯丙酮尿症基因携带者的几率是1/50,所以他们的孩子遗传到苯丙酮尿症的机率是1/100。如果配偶也来自苯丙酮尿症家庭,那么他们的孩子患病的机率就会高很多。如果配偶也是苯丙酮尿症患者,那么可以肯定他们的所有小孩都会得苯丙酮尿症。女性苯丙酮尿症患者怀孕时应注意些什么?女性患者希望生养小孩。在怀孕期间,婴儿在母体子宫内智力和身体因高浓度的苯丙氨酸而受到损害。这种伤害是永久性的,而且从怀孕的初期就开始发生。如果在怀孕之前开始并保持低苯丙氨酸膳食知道婴儿出生,就可以避免这种损害。必须保证在受孕时低苯丙氨酸浓度并持续整个怀孕过程,才能保证孩子得以正常的生长发育。女性患者必须与专业医生始终保持联系,好的膳食配方必须建立在计划怀孕之前。在整个怀孕过程都必须有严格的膳食控制和定期的监测。父母该如何对待?除了给予特殊的膳食照料,应以对待健康儿童那样对待苯丙酮尿症儿童,不要施与过分的同情和保护。特殊膳食配方看起来比较复杂,相信你的医生会提供你们所需的支持和帮助。苯丙酮尿症被确诊后该怎么办?一旦病情被确诊,你该用低苯丙氨酸配方膳食来喂养孩子,直到血液中苯丙氨酸的浓度降到正常水平,由于苯丙氨酸是人体生长发育的必须氨基酸,所以即使是苯丙酮尿症患者,也必须每天摄入能保证生长发育的最低需要量的苯丙氨酸。因此婴儿所需的少量苯丙氨酸可以通过计算量的母乳或普通婴儿奶粉获得。如何调配苯丙酮尿症的膳食?普通膳食配方所含有的苯丙氨酸远远大于苯丙酮尿症儿童所能耐受的数量。而苯丙酮尿症患者的膳食配方原则是只提供保障儿童生长发育的最基本的苯丙氨酸量。A. 鱼、肉、蛋和奶类均富含蛋白质,也就是说含有大量的苯丙氨酸,因此这类食品是被禁止的。B. 其他食品含有少量的蛋白质,可以通过计算量后食用。但必须定期检查血中苯丙氨酸浓度,使之维持在一定的安全范围。C. 绝大多数的水果、蔬菜、油类、糖果、果酱等均可食用。D. 苯丙酮尿症患者日常所需的蛋白质,主要由不含苯丙氨酸的蛋白质替代品来供给。这些蛋白质替代品需要通过专业医生的处方获得,可为患儿的生长发育提供最基本的安全的蛋白质。通常专业的儿科医生会根据你孩子和家庭的具体情况为你选择一个最合适的产品,并建议你每天的摄入总量及摄入方式。蛋白质替代品是苯丙酮尿症患者膳食中至关重要的一部分,必须每天每餐定量的摄入,才能保证全天苯丙氨酸浓度的稳定。同时每日的膳食中还必须包括足够的维生素和矿物质。这些必须是由医生处方供给的。如何监控血液苯丙氨酸浓度?要遵从医嘱定期将患儿的血液样本送到有监测资质的医院进行检查,如果孩子苯丙氨酸的浓度过高或过低,应尽快与专业医生取得联系以便对膳食配方进行调整。特殊膳食配方可以间断吗?毫无疑问苯丙酮尿症患儿在整个生长发育阶段必须严格地食用低苯丙氨酸膳食。对于青少年及成人患者,建议在专业医生的指导下终生对苯丙氨酸的摄入进行一定程度的限制。特别是女性育龄患者的膳食控制尤为重要。
1.苯丙酮尿症的病因PKU(苯丙酮尿症)是一种代谢性遗传性疾病。如果不加治疗,会引起智力迟钝。幸运的是,目前通过常规的新生儿筛查,几乎所有的患病新生儿都可以被早期诊断并加以治疗,确保智力发育正常。在美国,苯丙酮尿症的发病率是1/14000。尽管该病在北欧和美国本土的个体中发病率要比美非、西班牙和亚洲人中的发病率高,但是它在所有的种族中都可能发生。由于酶的丢失或缺陷,苯丙酮尿症患儿不能完全代谢苯丙氨酸蛋白,而该蛋白几乎在所有食物中都存在。如果不加治疗,苯丙氨酸就会堆积在患病新生儿血液中并引起大脑损伤和精神发育迟缓。2.苯丙酮尿症如何影响患儿?苯丙酮尿症患儿在出生后头几个月表现都可以是正常的。如果不加治疗,3到6个月时他们就开始对周围的环境不感兴趣,到1岁时,他们的发育就明显迟缓。那些未经治疗、中枢神经已经受损的苯丙酮尿症患儿常常易怒、焦躁不安并具有破坏性。他们躯体发育可以较好,头发常比其兄弟姐妹的要黄。3.哪些人易患苯丙酮尿症?当父母双方都带有苯丙酮尿症基因并且都将其传递给子女时,他们的子女就会遗传上苯丙酮尿症。如果父亲或母亲有苯丙酮尿症基因但不发病的,就称为“携带者”。在携带者的每一个细胞中既有一个正常基因也有一个苯丙酮尿症基因。携带者没有任何健康影响。当父母双方都是携带者时,他们就有1/4(25%)几率把苯丙酮尿症基因传递给子女,并导致子女一出生就患上苯丙酮尿症;子女从父母一方遗传苯丙酮尿症基因,而从另一方遗传正常基因的几率是2/4(50-50),这使得子女也成为一个和自己父母一样的携带者;此外还有1/4的几率是父母传递的都是正常基因,则其子女既不会患病也不是携带者,完全正常。记住,这些几率对于每一次妊娠都是一样的。4.所有的婴儿都要做苯丙酮尿症筛查吗?绝大数国家都已经开展了苯丙酮尿症筛查。每一位新生婴儿在离开医院前都要被检查。第一例新生儿筛查是在美国做的,从20世纪60年代年以来它已经被作为一种常规筛查,使数千例患病孩子免于发生精神迟缓。5.这种检查是怎样做的?用针扎婴儿的足后跟并采几滴血(同样的血样标本可以被用于许多其它先天性代谢性疾病的筛查),血样常被送到当地的医学实验室进行检测,以便检测出血液中苯丙氨酸含量是否高出正常值。如果结果不正常,那么将做更多的检查去确定该婴儿是否患有苯丙酮尿症,或是其它因素影响了苯丙氨酸水平。这种检查在婴儿生后24小时到7天内做,其精确度较高。然而,早期出院现象越来越普遍,许多婴儿在生后24小时之内就被检查。因为早期做这种检测,有些苯丙酮尿症可能被漏掉,因此美国儿科学会建议:生后24小时内做过检查的婴儿应该在生后1周到2周再次被检测。6.苯丙酮尿症的症状可以防治吗?可以。如果在出生后7到10天就开始用低苯丙氨酸饮食治疗患病婴儿,其精神发育迟缓就可以避免。刚开始,用含有蛋白质但不含苯丙氨酸的特殊配方奶粉喂养病婴。母乳或婴儿配方奶粉被少量喂养以便只提供婴儿可耐受的苯丙氨酸量。随后,一些蔬菜、水果、谷类产品(如麦片和面条)及其它低苯丙氨酸食品可以加入饮食中,但是不能喂养普通牛奶、奶酪、鸡蛋、肉类、鱼类和其它高蛋白食品。蛋白质是人体正常生长发育所必需的,所以儿童必须连续吃含有高蛋白质和必需营养素但只含少量或不含苯丙氨酸的特殊配方奶粉。加有人工甜品(天门冬氨酰苯丙氨酸甲酯)的饮料和食品也必须尽量避免。擅长治疗苯丙酮尿症的医学中心应对患有苯丙酮尿症的儿童和成人进行跟踪随访。每一病人的饮食必须个体化,需根据其苯丙氨酸耐受量、年龄、体重和其它因素而定。所有病人需定期做血液检测以测定其苯丙氨酸含量是否过高或过低。一岁以内的婴儿可以1周1次,整个儿童期可以1月1次或2次。饮食必须根据检测结果做相应调整。苯丙酮尿症患者必须在整个儿童和青少年时期、并且一般是终生食用低苯丙氨酸饮食(尽管患者成年以后,有时可以不食用这种受限饮食)。直到20世纪80年代,医生认为:大约在6岁左右,大脑已经发育成熟,这时苯丙酮尿症患儿可以安全地中断他们的特殊饮食。不过,大多数患儿如果在儿童和青少年时期其血中苯丙氨酸水平过高,就会导致智力降低、学习力下降和行为异常。苯丙酮尿症患儿的父母和患病成人应该和苯丙酮尿症专科门诊的医生们一起讨论他们的饮食和治疗问题。7.什么是母源性苯丙酮尿症?在美国,估计有3000例苯丙酮尿症的育龄妇女得到了成功的治疗。她们大多数都是在儿童时期就中断了她们的特殊饮食,因为在那时许多医生认为这样是安全的。如果这些妇女目前吃常规饮食,那么当她们怀孕时血中的苯丙氨酸水平就会非常高,这将损害胎儿。90%的婴儿将患精神发育迟缓和/或小头畸形,也有许多有心脏缺陷、低体重和特征性面容。这些婴儿并不是遗传了苯丙酮尿症,而是由于母亲血中苯丙氨酸水平过高导致了胎儿大脑完全受损,因此对这些婴儿进行特殊饮食治疗是没用的。幸运的是,现已有一种方法去帮助苯丙酮尿症妇女的婴儿免于精神发育迟缓和其它问题。这些育龄妇女需在怀孕前三个月重新开始食用特殊饮食,整个孕期连续食用。这样可以控制孕妇血中的苯丙氨酸水平,以致她们能生育一个健康的婴儿。在整个孕期中,她们必须至少1周做一次血液检测以确保其血中苯丙氨酸水平不会太高。美国建议:那些已知或怀疑在儿童时期因为苯丙酮尿症接受过治疗的年轻妇女在决定怀孕前和她们的医生联系,以便检测她们血液中苯丙氨酸的水平,必要时让她们重新开始特殊的饮食。个别妇女的苯丙酮尿症并未确诊,她们通常是在新生儿期通常没有进行筛查,并且受损程度比较轻微,可能只是在生了一个和苯丙酮尿症相关的出生缺陷儿后才被诊断。为了防治这些出生缺陷的发生,一些医生建议对那些有患苯丙酮尿症危险的妇女(比如有苯丙酮尿症家族史的妇女)进行筛查,以便患病妇女在怀孕前就开始食用苯丙酮尿症的特殊饮食。8.苯丙酮尿症的最新研究有哪些?正在研究经过治疗的苯丙酮尿症孕妇的小孩的远期结局。虽然这些小孩通常不会有出生缺陷,但是想弄明白这些小孩的认知潜能是否得到充分发展。还有些研究在对缺失酶进行人工合成,这最终可能使患病个体吃较正常的饮食。有的研究也正在探索用基因治疗手段对苯丙酮尿症进行治疗的可行性。
在癫痫患者中正规应用正确选择且能耐受的两种抗癫痫药物(单药或联合用药),仍仍有近1/3病人发作不能完全控制,对患者的认知、记忆、生活质量、社会心理及儿童的生长发育等造成影响。生酮饮食是一种特殊的饮食方案,由来已久。1911年,法国医学家发现,低卡路里素食伴周期性禁食,有助于控制癫痫发作。虽然其抗癫痫的机理目前还不清楚,但是其有效性和安全性已得到了公认。正常情况下,供应人体生长、生活所需的能量,主要来源于食物中的碳水化合物、蛋白质和脂肪这三大营养素,碳水化合物占最大比重,约为总能量的65%,脂肪+蛋白质占到35%。生酮饮食就是改变三大营养素的比重,强调高脂肪、低碳水化合物和适当蛋白质的饮食,使机体的能量供应转化为以脂肪为主。一般,经典生酮饮食方案由长链甘油三酯和适量的蛋白质、少量碳水化合物组成,“脂肪”:“蛋白质+碳水化合物”的比例为4:1。生酮饮食由于特殊的食物比例配置,开始较难坚持,但如果癫痫发作控制后,患者多能良好耐受。本文系顾强医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
开始生酮饮食的最初5天是启动期。3—6个月是疗效观察期,6个月后是维持治疗期。一般3个月左右能看到疗效。 若癫痫控制良好, 我们建议做长疗程的生酮饮食方案,即吃1—2年。可以按照3:1—2:1—1:1的顺序,逐步调整饮食。每一次调整配比,要坚持3个月左右。如果在调整期间有癫痫发作,要马上提高到上级饮食比例。
建议在开展生酮饮食的最初6个月,要坚持使用抗癫痫药物。服用方法依照生酮饮食之前的医嘱。6个月后,如果患儿症状控制良好,可以逐渐减停。停药要在神经内科医生的指导下进行,采取逐渐减量、逐渐减数的过程。即原先吃大剂量的,可以减少到小剂量;原先吃两个药的,可以先减一个然后根据情况再减第二个。如果之前是单药治疗的,到完全停药的过程会更长。
如果生酮饮食对发作控制和认知改善无效,应逐渐降低生酮饮食的比例,所有摄入食物中的脂肪/(蛋白质+碳水化合物)比例由4:1至3:1至2:1,直到酮症消失。如果有效,可维持生酮饮食2-3年。对于葡萄糖载体
生酮饮食的治疗原则1.治疗前全面临床和营养状况评价:在开始生酮饮食前,需要详细的病史和检查,特别是患儿的饮食习惯,给予记录存档,以评价发作类型、排除生酮饮食的禁忌证;估计易导致并发症的危险因素;完善相关检查。包括测身高、体重,血生化(肝肾功能、血脂、尿酸、电解质、微量元素),血尿常规,胆囊、泌尿系超声,骨代谢(骨龄/骨密度),脑电图和头颅MRI(近期做过的可不做),抗癫痫药物的血药浓度,血酮、血糖(住院期间从禁食开始每6小时测一次)。无发育不良、绝对禁忌症,且血酮正常者,可以开始生酮饮食。2.选择合理食物开始治疗:首先禁食24-48小时,监测生命体征及微量血糖、血酮、尿酮,若血糖低于2.2mmol/L或血酮大于3.0 mmol/L,开始予生酮饮食。食谱中摄入食物中的脂肪/(蛋白质+碳水化合物)比例由4:1。血酮的理想范围在3—7mmol/L之间。但个体存在差异,不能一概而论。注意一切生活用品都采用无糖配方,包括牙膏、药物、护肤品等,买任何生活用品药物,都要注意里面不能有蔗糖、糖分或碳水化合物;气温低也可能对血酮产生影响,可以给室内适当升温;暂时调整饮食配比。还要提醒的是,有时患儿和家长“不说实话”,明明吃多了,饮食依从性差,却不告诉医生偷吃了什么,这会影响疗效。3.正确处理治疗初期常见问题:早期常见的副作用包括:低血糖、过分酮症、酮症不足、恶心/呕吐、困倦或嗜睡、癫痫发作增加或无效等,需要对症处理。生酮饮食期间,若有脱水表现,如嘴唇发干、皮肤弹性降低、眼窝凹陷、哭时少泪、尿量少等可以适当补水,每次不超过120毫升,以免引起酮症状态波动。如果血酮过高,应及时做血气分析,有可能要终止生酮饮食。若血糖低于2.2mmol/L,出现低血糖表现时,可以口服橙汁30毫升。生酮饮食患儿出现缺钙、结石的几率较高。因此,要长期吃多种维生素、矿物质、钙片。为预防低钾、结石,应日常使用枸橼酸钾口服液。为缓解消化系统症状,还可以使用山茛菪碱片剂。4.随访:在开始的阶段应与家属保持较密切的联系,稳定后3-6月随访一次。家长要每天记录癫痫发作日记(发作次数、程度、认知情况)。每天监测尿酮、血酮、血糖。每月复查身高、体重,血生化、血常规、微量元素。每个季度复查脑电图、B超、认知功能。每半年复查心脏超声、骨龄。
生酮饮食的适应证:1.难治性儿童癫痫:适用于儿童各年龄段的各种发作类型的药物难治性癫痫患者。大量的研究显示,如果患者有以下因素,可以预判是难治性癫痫,包括发作类型为强直性、失张性、痉挛、非典型失神;伴发某些癫痫综合征,如早期肌阵挛脑病、大田原综合征、颞叶癫痫;有特殊病因,如结节性硬化、脑内血管畸形、严重感染;有精神运动发育迟缓、神经功能障碍。2.葡萄糖转运体I缺陷症:由于葡萄糖不能进入脑内,导致癫痫发作、发育迟缓和复杂的运动障碍。3.丙酮酸脱氢酶缺乏症:丙酮酸盐不能代谢或乙酰辅酶A导致严重的发育障碍和乳酸酸中毒。生酮饮食的禁忌证:患有脂肪酸转运和氧化障碍的疾病者。包括肉碱类缺陷、丙酮酸氢化酶缺乏症等;不能维持足够的营养;有确定的癫痫手术病灶;父母或监护人不同意;监护人不合格等都是使用这一方法的相对禁忌症。